Terapia bisfosfonianami a leczenie chirurgiczne – problem, o którym należy mówić

TITLE: Bisphosphonate therapy and surgical treatment in oral cavity – the problem to be talked about
STRESZCZENIE: Częstotliwość stosowania leków z grupy bisfosfonianów na przestrzeni ostatnich lat wzrosła. Mimo wielu jej zalet – w szczególności dla grupy pacjentów leczonych z powodu osteoporozy oraz przerzutów do kości – może prowadzić do wystąpienia polekowej martwicy szczęk (medication-related osteonecrosis of the jaw – MRONJ). Ważne jest, aby każdorazowo przeprowadzać szczegółowy wywiad chorobowy, diagnostykę obrazową, a także znać prawidłowy protokół postępowania w tej grupie pacjentów.
SŁOWA KLUCZOWE: martwica kości, polekowa martwica kości, jama ustna
SUMMARY: A substantial increase in bisphosphonate administration has been observed in recent years. Despite its many advantages, in particular in patients treated for osteoporosis and bone metastases, it may lead to Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ). Thorough medical history, imaging and proper management protocol are crucial for this group of patients.
KEYWORDS: osteonecrosis, drug-induced bone necrosis, oral cavity

Każdego roku zwiększa się liczba chorych hospitalizowanych z powodu polekowej martwicy kości szczęk (medication-related osteonecrosis of the jaw – MRONJ) (1, 2). Grupą pacjentów szczególnie narażoną na wystąpienie tego powikłania są chorzy, u których w trakcie lub po zakończeniu terapii bisfosfonianami wdrożono inwazyjne leczenie stomatologiczne w wyniku którego doszło do przerwania ciągłości kości – ekstrakcje, implantacje, zabiegi periodontologiczne (3-5).

Ważne jest, aby lekarz dentysta miał świadomość znaczenia oraz wpływu leków z grupy bisfosfonianów na protokół postępowania z pacjentem. Wykorzystywane w leczeniu osteoporozy oraz przerzutów do kości bisfosfoniany są analogami nieorganicznego pirofosforanu z dużym powinowactwem do kryształów hydroksyapatytu (6). Ich działanie poprzez wzrost gęstości mineralnej kości prowadzi do zmniejszenia liczby złamań oraz ograniczenia przewlekłych dolegliwości bólowych w procesie leczenia przerzutów do kości (7-9). Dobre wyniki odległe leczenia bisfosfonianami u dorosłych zostały wykorzystane także w grupie dzieci w leczeniu ciężkiej postaci osteoporozy wieku rozwojowego oraz wrodzonej łamliwości kości (6).

Niewątpliwe zalety stosowania tej grupy leków obarczone są skutkami niepożądanymi, do których najczęściej zaliczamy:

• nudności,
• wymioty,
• bóle brzucha,
• możliwe perforacje układu pokarmowego,
• objawy grypopochodne (10, 11).

W 2003 roku Mirx po raz pierwszy opisał związek martwicy kości szczęk z długoterminowym zażywaniem bisfosfonianów (12). W przeprowadzonych badaniach w celu zidentyfikowania postaci farmakologicznej leku prowadzącej do martwicy kości szczęk stwierdzono, że częściej martwica ta związana była z zażywaniem dożylnych form bisfosfonianów, a więc pamidronianu i/lub zoledronianu, rzadziej – klodronianu (13).

Ponadto do czynników sprzyjających rozwojowi MRONJ należą:

• terapia kortykosteroidami,
• cukrzyca typu 2,
• choroba przyzębia,
• ekstrakcja zęba,
• inny inwazyjny zabieg stomatologiczny,
• palenie tytoniu,
• wiek powyżej 60 lat,
• płeć żeńska.

Najwięcej przypadków osteonekrozy wystąpiło w wyniku przedłużonej terapii bisfosfonianami (więcej niż 2 lata) (11).

Przez lata prowadzono badania nad wyjaśnieniem patomechanizmu powstawania pobisfosfonianowej martwicy szczęk. Początkowo proces ten wiązano ze zwiększonym unaczynieniem w okolicy szczęki oraz żuchwy, co z kolei miało prowadzić do większej kumulacji leku w tej okolicy (14). Inna teoria koncentrowała się na upośledzeniu angiogenezy oraz opóźnionego formowania się kości, co w efekcie prowadziło do słabszego gojenia po przeprowadzonej ekstrakcji (15, 16). W chwili obecnej przyjmuje się, że bisfosfoniany upośledzają funkcję osteoklastów, a tym samym procesy regeneracyjne zachodzące w okolicy szczęki oraz żuchwy (17).

Teoria ta wspierana jest również bezpośrednim związkiem między:

• powstawaniem martwicy kości i ingerencją chirurgiczną (tj. ekstrakcją zęba czy zabiegiem operacyjnym w obrębie kości szczęki/żuchwy),
• powstawaniem martwicy kości i procesem zapalnym,
• powstawaniem martwicy kości i przewlekłym drażnieniem (5).

W celu usystematyzowania nomenklatury przyjęto, że pacjent w trakcie terapii bisfosfonianami, u którego w badaniu klinicznym stwierdzono nekrotyczną, obnażoną kość przez ponad 8 tygodni, bez radioterapii w obszarze głowy i szyi w wywiadzie kwalifikuje się do rozpoznania BRONJ (bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw) (klasyfikacja BRONJ wg Wilde’a i wsp.) (tab. 1) (13, 18).

W 2014 roku kryterium rozpoznania poszerzono o przyjmowanie leków hamujących angiogenezę oraz konieczność wykonania badania obnażonej kości przez wewnątrz- lub zewnątrzustną przetokę, wprowadzając jednocześnie do nomenklatury pojęcie MRONJ (4).

Choroba może być bezobjawową, wykrytą przypadkowo u stomatologa martwicą kości, która nie wpływa na jakość życia pacjenta lub też może przybrać charakter agresywny, prowadzący do znacznego obnażenia kości z obecnością przetok oraz ropni (19, 20) (fot. 1).

Z uwagi na powyższe wiedza lekarza dotycząca prawidłowego leczenia chorych przyjmująca bisfosfoniany może być kluczowa dla przyszłej jakości życia pacjentów.

Leczenie MRONJ jest procesem wieloetapowym, przy czym nie ma wypracowanych i obowiązujących algorytmów postępowania, a każdy przypadek kliniczny leczy się indywidualnie – z zastosowaniem antybiotykoterapii, hiperbarii tlenowej (21) czy też skomplikowanego leczenia chirurgicznego (22).

Ekstrakcje zębów u pacjentów zażywających bisfosfoniany

Pacjenci przed rozpoczęciem terapii lekami z grupy bisfosfonianów powinni być objęci wnikliwą opieką stomatologiczną w celu wyeliminowania potencjalnych ognisk zapalnych. Opieka ta powinna być kontynuowana do końca życia (18, 22).

Dokładny wywiad choroby oraz pełne badanie kliniczne wydają się kluczem do sukcesu. Z powodu skutków ubocznych doustnego przyjmowania bisfosfonianów ze strony układu pokarmowego preferowaną drogą podania jest droga dożylna, w zależności od schematu leczenia oraz substancji czynnej – może być to konieczne raz w miesiącu, co trzy miesiące albo raz w roku. Ten schemat podawania powoduje, że pacjenci zgłaszający się do lekarza stomatologa w celu ekstrakcji zęba najczęściej zapominają o podaniu informacji o zażywaniu bisfosfonianów, niejednokrotnie mimo postawionego pytania o przyjmowanie leków na stałe (aktualnie, jak i również potencjalnie w przeszłości).

Lekarz stomatolog musi wykazać się szczególną skrupulatnością w szczególności w grupie:

• podwyższonego ryzyka, jaką są kobiety powyżej 50. roku życia, które w większym stopniu są narażone na osteoporozę,
• chorych leczonych z powodu nowotworów z przerzutami odległymi do układu kostnego.

Ryzyko powstania martwicy wzrasta również w przypadku współistniejących:

• cukrzycy,
• koagulopatii,
• zakażeń,
• istniejących wcześniej chorób jamy ustnej,
• chorób naczyń obwodowych (10, 23, 24).

Przygotowanie pacjenta do ekstrakcji

Pacjent przygotowywany do ekstrakcji zębów powinien mieć przeprowadzoną pełną profesjonalną higienizację jamy ustnej. Niedopuszczalne jest, aby liczne złogi nazębne czy zła higiena jamy ustnej potęgowały proces zapalny, a tym samym indukowały powstanie BRONJ. Przed każdą ekstrakcją należy rozważyć ewentualne leczenie endodontyczne (23, 25, 26). Konieczne jest również wykonanie diagnostyki radiologicznej (tj. rtg pantomograficznego), a w uzasadnionych przypadkach – stożkowej tomografii komputerowej (CBCT) (23).

Wytyczne dotyczące stosowania antybiotykoterapii w tej grupie pacjentów ewoluują przez lata, a zmiany koncentrują się na sposobie (doustnie, dożylnie), częstotliwości (przed przerwaniem i po przerwaniu ciągłości błony śluzowej) i dawce podania leku. Niezmiennie antybiotykiem pierwszego rzutu jest penicylina z kwasem klawulonowym, a w przypadku alergii na leki z grupy beta-laktamów – clindamycyna (23, 26). W celu zminimalizowania prawdopodobieństwa komplikacji pozabiegowych często zaleca się przerwanie przyjmowania leków przed planowaną ekstrakcją zęba (27, 28).

Jak dotąd żadne randomizowane badania nie potwierdziły zmniejszenia odsetka powikłań przy stosowaniu tego schematu leczenia. Aktualnie procedura ta nie jest zalecana przez część autorów (23, 29).

Ekstrakcja zęba

Ekstrakcja powinna zostać wykonana w sposób najmniej traumatyczny. W przypadkach skomplikowanych zalecane jest użycie piezochirurgii. Powinno się unikać pozostawiania niezabezpieczonych chirurgicznie ran oraz ostrych brzegów kostnych (30, 31).

Nie ma zgodności co do stosowania gąbek kolagenowych, dozębodołowych. Rana powinna zostać zabezpieczona chirurgicznie po wykonanej ekstrakcji. Najlepsze wyniki uzyskiwano z zastosowaniem płata śluzówkowo-okostnowego (26).

Zalecane są pojedyncza ekstrakcja w trakcie wizyty oraz pozostawienie ran do całkowitego wygojenia, a następnie wdrażanie dalszego leczenia chirurgicznego (32). Niestandardową formę zapobiegania BRONJ w pojedynczej wolnej ekstrakcji zęba zaproponowali Regeve i wsp., którzy zastosowali mało inwazyjne leczenie ortodontyczne w celu uniknięcia komplikacji po wysokoinwazyjnym chirurgicznym leczeniu ekstrakcyjnym (33).

Wybranie odpowiedniej metody leczniczej jest kluczowe dla pacjenta, choć równie niezbędnym aspektem leczenia jest edukacja w gabinecie stomatologicznym dotycząca prawidłowej higieny jamy ustnej.

Leczenie implantologiczne

Implanty zębowe są uznawane przez wielu autorów jako czynnik ryzyka rozwinięcia martwicy kości szczęk zarówno u pacjentów stosujących bisfosfoniany przed implantacją, w jej trakcie, jak i po implantacji (4, 34-37).

Ponieważ bisfosfoniany mają powinowactwo do miejsc o zwiększonym metabolizmie, uraz podczas zabiegu implantacji prowadzi do akumulowania bisfosfonianów w kości wokół implantu, a stan ten wpływa na zmniejszenie lokalnej odporności kości na periimplantitis. Stan zapalny – w tym peri­implantitis – również cechuje się zwiększonym lokalnie metabolizmem, powodując dalszy wzrost stężenia bisfosfonianów w kości i w konsekwencji prowadząc do rozwoju martwicy (38). Stąd też część autorów uważa, że zabieg chirurgiczny związany z implantacją nie jest czynnikiem wyzwalającym BRONJ bardziej niż sama obecność implantów (39, 40).

Z drugiej strony istnieje wiele doniesień o skutecznym przeprowadzeniu leczenia implantologicznego połączonego nawet ze znaczną augmentacją, pomimo ogólnoustrojowego stosowania bisfosfonianów (41-43). Pojawiają się nawet doniesienia sugerujące, że implantacja u pacjentów stosujących bisfosfoniany zmniejsza ryzyko BRONJ spowodowanego uciskiem podpartych śluzówkowo protez ruchomych (44).

Na modelach zwierzęcych z pozytywnym efektem oceniano lokalne stosowanie bisfosfonianów w celu zmniejszenia resorpcji materiałów zastosowanych do augmentacji kości (45), poprawiając również stabilizację implantów w kości (46), jednak dalsze badania są konieczne do potwierdzenia tych doniesień.

Stosowanie bisfosfonianów nie jest bezwzględnym przeciwwskazaniem dla implantacji, jednak planując leczenie, należy brać pod uwagę stan ogólny pacjenta oraz możliwe konsekwencje.

Dalsza opieka nad pacjentem

Po przeprowadzonej ekstrakcji zęba pacjenta należy objąć kontrolą w poradni stomatologicznej, a w trakcie wizyt kontrolnych należy zwrócić szczególną uwagę na:

• pojawiające się zmiany na błonie śluzowej,
• prawidłowe gojenie się tkanek w okolicy zębodołu,
• prawidłową higienizację.

W przypadku odnotowania niepokojących zmian, a przede wszystkim obnażenia się kości czy utrudnionego przedłużonego gojenia się zębodołu należy skierować pacjenta do poradni chirurgii szczękowo-twarzowej w celu dalszego leczenia.

Dorota Łyko-Morawska – Katedra i Klinika Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej i Chriurgii Stomatologicznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, kierownik: prof. dr hab. n. med. Iwona Niedzielska
Agnieszka Socha – Katedra i Klinika Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej i Chriurgii Stomatologicznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, kierownik: prof. dr hab. n. med. Iwona Niedzielska
Tomasz Janic – Katedra i Klinika Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej i Chriurgii Stomatologicznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, kierownik: prof. dr hab. n. med. Iwona Niedzielska
Ewa Żytecka – Studenckie Koło przy Katedrze i Klinice Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej i Chriurgii Stomatologicznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, kierownik: prof. dr hab. n. med. Iwona Niedzielska
Katarzyna Latusek – Studenckie Koło przy Katedrze i Klinice Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej i Chriurgii Stomatologicznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, kierownik: prof. dr hab. n. med. Iwona Niedzielska
Adrianna Słotwińska – Studenckie Koło przy Katedrze i Klinice Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej i Chriurgii Stomatologicznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, kierownik: prof. dr hab. n. med. Iwona Niedzielska
Iwona Niedzielska – Katedra i Klinika Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej i Chriurgii Stomatologicznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, kierownik: prof. dr hab. n. med. Iwona Niedzielska

Piśmiennictwo

1. Ghidini G. i wsp.: Medication-related osteonecrosis of the jaw: risk factors in patients under biphosphonate versus patients under antiresorptive-antiangiogenic drugs. „Minerva Stomatol”, 2017, 66 (4), 135-140.
2. Shibahara T. i wsp.: National Survey on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws in Japan. „J Oral Maxillofac Surg”, 2018.
3. Boonyapakorn T. i wsp.: Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: prospective study of 80 patients with multiple myeloma and other malignancies. ”Oral Oncol”, 2008, 44 (9), 857-69.
4. Ruggiero S.L. i wsp.: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw – 2014 update. „J Oral Maxillofac Surg”, 2014, 72 (10), 1938-56.
5. Aghaloo T. i wsp.: Pathophysiology of Osteonecrosis of the Jaws. „Oral Maxillofac Surg Clin North Am”, 2015, 27 (4), 489-96.
6. Loba-Jakubowska E.: Bisfosfoniany – nadzieja na skuteczne leczenie osteoporozy w wieku rozwojowym. „Przegląd Pediatryczny”, 2003, 33 (4), 261-264.
7. Edwards B.J., Migliorati C.A.: Osteoporosis and its implications for dental patients. „J Am Dent Assoc”, 2008, 139 (5), 545-52.
8. Polascik T.J.: Bisphosphonates in oncology: evidence for the prevention of skeletal events in patients with bone metastases. „Drug Des Devel Ther”, 2009, 21 (3), 27-40.
9. Tetsuro I.: Pathophysiology of BRONJ: Drug-related osteoclastic disease of the jaw. „Oral Science International”, 2013, 10 (1), 1-8.
10. Drosik K. i wsp.: Bisfosfoniany w zapobieganiu i kontroli zdarzeń kostnych u chorych z przerzutami nowotworów złośliwych do kości. „Onkol. Prakt. Klin.”, 2006, 4, 152-164.
11. Frank Sz. i wsp.: Martwica kości szczęk w wyniku stosowania bisfosfonianów. Przegląd piśmiennictwa. „Dental Forum”, 2013, 2, 79-82.
12. Khosla S. i wsp.: Benefits and risks of bisphosphonate therapy for osteoporosis. „J Clin Endocrinol Metab”, 2012, 97 (7), 2272-82.
13. Marx R.E.: Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. „J Oral Maxillofac Surg”, 2003, 61, 1115-1117.
14. Ruggiero S.L. i wsp.: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws – 2009 update. „J Oral Maxillofac Surg”, 2009, 67 (5), 2-12.
15. Pabst A.M.: Bisphosphonates’ antiangiogenic potency in the development of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: influence on microvessel sprouting in an in vivo 3D Matrigel assay. „Clin Oral Investig”, 2014, 18 (3), 1015-22.
16. Aguirre J.I. i wsp.: Effects of alendronate on bone healing  after tooth extraction in rats. „Oral Dis”, 2010, 16 (7), 674-85.
17. Kobayashi Y. i wsp.: Zoledronic acid delays wound healing of the tooth extraction socket, inhibits oral epithelial cell migration, and promotes proliferation and adhesion to hydroxyapatite of oral bacteria, without causing osteonecrosis of the jaw, in mice. „J Bone Miner Metab”, 2010, 28, 165-175.
18. Allen M.R., Burr D.B.: The pathogenesis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: so many hypotheses, so few data. „J Oral Maxillofac Surg”, 2009, 67 (5), 61-70.
19. Siri P.: Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: specificities. „Oncol Rev”, 2014, 8 (2), 254.
20. Miksad R.A.: Quality of life implications of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. „Oncologist”, 2011, 16, 121-132.
21. Drozdzowska B.: Martwica żuchwy. „Endokrynologia Polska”, 2011, 62 (1), 88-92.
22. Freiberger J.J. i wsp.: What is the role of hyperbaric oxygen in the management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a randomized controlled trial of hyperbaric oxygen as an adjunct to surgery and antibiotics. „J Oral Maxillofac Surg”, 2012, 70 (7), 1573-83.
23. Sven O.: Medication-related osteonecrosis of the jaw: Prevention, diagnosis and management in patients with cancer and bone metastases. „Cancer Treatment Reviews”, 2018, 69, 177-187.
24. Drosik K. i wsp.: Bisfosfoniany w zapobieganiu i kontroli zdarzeń kostnych u chorych z przerzutami nowotworów złośliwych do kościach. „Onkologia w Praktyce Klinicznej”, 2006, 2 (4), 152-164.
25. Vandone A.M. i wsp.: Impact of dental care in the prevention of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a single-center clinical experience. „Ann Oncol”, 2012, 23 (1), 193-200.
26. Matsumoto A.: Primary wound closure after tooth extraction for prevention of medication-related osteonecrosis of the jaw in patients under denosumab. „Clin Oral Investig”, 2017, 21 (1), 127-134.
27. Damm D.D., Jones D.M.: Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a potential alternative to drug holidays. „Gen Dent”, 2013, 61 (5), 33-8.
28. Hellstein J.W. i wsp.: Managing the care of patients receiving antiresorptive therapy for prevention and treatment of osteoporosis: executive summary of recommendations from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. „J Am Dent Assoc”, 2011, 142 (11), 1243-51.
29. Khan A.A. i wsp.: Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. „J Bone Miner Res”, 2015, 30, 3-23.
30. Hasegawa T. i wsp.: A multicenter retrospective study of the risk factors associated with medication-related osteonecrosis of the jaw after tooth extraction in patients receiving oral bisphosphonate therapy: can primary wound closure and a drug holiday really prevent MRONJ? „Osteoporos Int.”, 2017, 28 (8), 2465-2473.
31. Ruggiero S.L.: Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. „J Oral Craniomaxillofac Surg”, 2004, 62 (5), 527-534.
32. Malden N.J., Pai A.Y.: Oral bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaws: three case reports. „Br Dent J”, 2007, 203 (2), 93-7.
33. Regev E. i wsp.: Atraumatic teeth extraction in bisphosphonate-treated patients. „J Oral Maxillofac Surg” 2008, 66, 1157-116.
34. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, AAoO, Maxillofacial S.: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. „J Oral Maxillofac Surg”, 2007, 65 (3), 369-76.
35. López-Cedrún J.L. i wsp.: Oral bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws in dental implant patients: a case series. „Clin Oral Investig”, 2013, 17 (1), 167-75.
36. Jacobsen C. i wsp.: Osteopathology induced by bisphosphonates and dental implants: clinical observations. „Am J Case Rep”, 2015,16, 621-6.
37. Favia G.: Metastatic Breast Cancer in Medication-Related Osteonecrosis Around Mandibular Implants. „Am J Case Rep”, 201, 16, 621-6.
38. Zushi Y. i wsp.: Treatment with teriparatide for advanced bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw around dental implants: a case report. „Int J Implant Dent”, 2017, 3 (1), 11.
39. Lazarovici T.S. i wsp.: Osteonecrosis associated with dental implants in patients undergoing bisphosphonate treatment. „J Oral Maxillofac Surg”, 2010, 68 (4), 790-6.
40. Kwon T.G. i wsp.: Outcomes of placing dental implants in patients taking oral bisphosphonates: a review of 115 cases. „Clin Oral Implants Res”, 2014, 25 (5), 632-40.
41. Khoury F., Hidajat H.: Extensive Autogenous Bone Augmentation and Implantation in Patients Under Bisphosphonate Treatment: A 15-Case Series. „Int J Periodontics Restorative Dent”, 2016, 36 (1), 9-18.
42. Al-Sabbagh M. i wsp.: Osteoporosis and bisphosphonate-related osteonecrosis in a dental school implant patient population. „Implant Dent”, 2015, 24 (3), 328-32.
43. Madrid C., Sanz M.: What impact do systemically administrated bisphosphonates have on oral implant therapy? A systematic review. „Clin Oral Implants Res”, 2009, 20 (4), 87-95.
44. Walter C. i wsp.: Dental implants in patients treated with antiresorptive medication – a systematic literature review. „Int J Implant Dent”, 2016, 2 (1), 9.
45. Ayranci F. i wsp.: The Effect of Alendronate on Various Graft Materials Used in Maxillary Sinus Augmentation: A Rabbit Study. „Iran Red Crescent Med J”, 2015, 27, 17 (12).
46. Abtahi J. i wsp.: Effect of local vs. systemic bisphosphonate delivery on dental implant fixation in a model of osteonecrosis of the jaw. „J Dent Res”, 2013, 92 (3), 279-83.